Creado por Shonda Rhimes, la serie sigue la premisa básica de los dramas médicos, contando las historias de internos quirúrgicos, residentes y asistentes mientras hacen todo lo posible para equilibrar sus vidas personales y profesionales. Meredith Gray (Ellen Pompeo) está a la cabeza de esta historia, personaje de la temporada 1 que todavía forma parte del programa, ya que muchos de ellos han abandonado el Gray Sloan Memorial Hospital o han sido asesinados.
La serie se centra en la Dra. Addison Montgomery, la cual se traslada de Seattle a Los Ángeles, en busca de un gran cambio en su vida. En Los Ángeles, Addison se una a práctica privada de sus amigos Naomi, una especialista en fertilidad y endocrinóloga, y Sam Bennet, un internista y cirujano cardiotorácico.
En la práctica, Addison también trabaja con la psiquiatra Violet Turner, el pediatra Cooper Freedman, el especialista en medicina alternativa y enfermedades infecciosas Pete Wilder, y el recepcionista y partero Dell Parker. Todos los miembros del personal de la práctica tienen privilegios en el Hospital St. Ambrose, donde Charlotte King es la Jefe de Personal, Uróloga, y eventualmente Sexóloga en la práctica.
En Los Ángeles, Addison continúa ayudando a mujeres embarazadas, mientras busca el amor y niños para sí.
En Seattle, todos los bomberos también son técnicos de emergencias médicas capacitados y el personal de la Estación 19 es insuperable. Trabajando en turnos de 24 horas, estos profesionales pasan tanto tiempo juntos que construyen relaciones como ningún otro.